全球范围内已上市五款BTK 抑制剂，通过共价结合的方式抑制BTK 活性。BTK 抑制剂阻断BCR 诱导的BTK激活及其下游信号传导，从而导致恶性B 细胞的生长抑制及细胞死亡。截至目前，全球范围内共有5 款BTK抑制剂获批上市，均采用不可逆结合的方式，与BTK 上的Cys481 以共价键的方式连接，从而导致BTK 的不可逆失活。FDA 批准的BTK 抑制剂有三款，分别为伊布替尼、阿卡替尼及泽布替尼。
伊布替尼：百亿级别重磅炸弹的三次交易，价值由近乎为零增长到208 亿美元。（1）第一次交易，临床前（~$0）：
2006 年Pharmacyclics 收购Celera，获得一个有治疗类风关潜力的不可逆型BTK 抑制剂；（2）第二次交易，披露早期数据（9.75 亿美元）：Pharmacyclics 将伊布替尼用于治疗B 细胞肿瘤，并验证了有效性。2011 年，Pharmacyclics 与强生杨森达成合作，共同进行伊布替尼的开发及商业化；（3）第三次交易，获批上市（208亿美元）：2013 年伊布替尼获得FDA 批准上市，2015 年艾伯维收购Pharmacyclics。获批上市后，伊布替尼研发确定性更强，艾伯维仅需进行适应症拓展及商业化，且慢病逻辑下，伊布替尼市场空间广阔。
第二代BTK 抑制剂：基于伊布替尼缺陷对其分子结构进行针对性改造，有望出现best-in-class 品种。由于存在脱靶效应及对BTK 的抑制率不高，阿卡替尼在安全性方面存在问题，约20-30%的患者由于耐受性的原因停药。（1）阿卡替尼：由Acerta Pharma 研发，对BTK 选择性更好。2015 年在ASH 大会上披露治疗难治性CLLI/II 期临床数据后，12 月阿斯利康宣布将以40 亿美元的价格收购Acerta Pharma 55%的股权。2017 年10 月，阿卡替尼二线治疗MCL 获得FDA 批准上市。2021 年1 月，阿卡替尼头对头伊布替尼治疗CLL 的临床研究达到主要疗效终点；（2）泽布替尼：由百济神州自主研发具备best-in-class 潜力，2015 年ASH 公布初步临床结果，2018 年ASH 公布二线治疗MCL 国内II 期临床结果，2019 年11 月，二线治疗MCL 获得FDA 批准上市。
第三代BTK 抑制剂：针对伊布替尼耐药的可逆结合型抑制剂，LOXO-305 进展最快。伊布替尼引发的耐药性突变主要为BTK C481S，第三代抑制剂通过可逆结合的模式解决耐药性突变。BRUIN 研究中，LOXO-305 二线治疗多种NHL 均疗效显著，且不受前线治疗方式的影响；未观察到DLT 及MTD，≥3 级TEAE 发生率极低。
药物疗效决定市场潜力，研发确定性主导内在价值。药物研发过程中，随着临床数据的逐渐披露，药物有效性逐步得到验证，研发确定性逐步增加，药物的内在价值也随之提升，并在项目交易的金额或公司的股价上进一步体现。
风险提示。药物临床进展不及预期，药企研发投入不及预期，药物商业化不及预期。 (责任编辑：admin) |